CHOP研究人员建立了开发新抗生素的新方法
发表于在里面印章新闻
发表于在里面印章新闻
费城儿童医院(CHOP)的研究人员已经开发出一种新的方法来生产新的抗生素来对抗耐药细菌。通过一种用前药掩盖的抗生素来对付细菌的方法,细菌会自行清除前药,研究人员发现了一种方法,可以开发出新的、有效的抗生素来克服耐药性问题。结果是出版今天在艾利夫.
“我们已经创造了一种‘特洛伊木马’,它可以让抗生素不受干扰地到达所需的组织,直到细菌本身激活药物,有效地释放出一支‘军队’抗生素,”资深作者说奥黛丽·奥多姆·约翰,医学博士,总干事儿科传染病科马上。“利用结构导向设计,我们开发了一种设计更好抗生素的新方法。鉴于人们对抗生素耐药性的日益关注,我们认为这是向前迈出的重要一步。”
抗生素耐药性对公共健康构成严重威胁,一些估计表明,到2050年,抗生素耐药性感染每年将导致多达1000万人死亡。为了应对这一公共健康威胁,科学家需要开发新的、化学性质不同的抗生素,以规避抗生素耐药性,但大多数这样做的尝试要么在动物或人体模型中失败,要么无法对所需组织进行足够程度的治疗。
为了解决这个问题,研究人员采取了一种新的方法,利用细菌的新陈代谢,这是细菌生长所必需的过程。抑制这些过程的药物可以消灭细菌,但抑制这些酶的化学基团带有负电荷,从而阻止药物进入细胞,创造了一个挑战。
克服这一挑战的一种方法是用另一种化学基团化学掩蔽不需要的负电荷。这种被称为前药治疗的策略增加了一种屏障——“特洛伊木马”,它可以屏蔽负电荷,让药物进入细胞,然后在吸收过程中被移除,从而吸收原始抗生素。然而,前药也必须对宿主酶具有抗性;否则,前药面膜会过早移除,药物永远无法到达所需组织。
专注于金黄色葡萄球菌,因为耐甲氧西林的S。奥里斯(MRSA)被疾病控制和预防中心标记为“严重威胁”,研究人员寻找与特定靶点相互作用但不会与宿主酶相互作用的细菌酶。通过这样做,他们能够描述两种酶——GloB和FrmB——它们各自定义了底物特异性——即它们将与之相互作用的高度特异性分子——重要的是,这些特异性不同于人类酶。因此,这些酶可以去除前药的添加,激活抗生素,而前药不会首先被宿主降解。
在确定GloB和FrmB是合适的细菌酶靶点后,研究人员对GloB和FrmB的三维结构进行了表征,这证实了它们的活性位点,并将使FrmB和GloB靶向前药的持续结构导向设计成为可能。
“这项工作为结构导向的S。奥里斯-特定的前药,并建立了一个管道,以确定额外的微生物前药激活酶,”约翰说。“我们预计,这些方法将指导新型抗菌剂的开发,并导致抗感染化合物的更强大的武库,对人体宿主的微生物具有针对性的特异性。”
Miller et al.“抗细菌性前药的结构导向微生物靶向,”艾利夫,在线2021年7月19日,内政部:10.7554/eLife.66657。
联系人:卡米莉亚·特拉维亚,费城儿童医院,267-426-6251或TRAVIAC@EMAIL.CHOP.EDU